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Qui microbe est l'organisme le plus simple dépend de votre définition d'un organisme vivant. Si les virus, les prions, les satellites, nanobes, nanobactéries (organismes non-free-vie sous-bactérienne) sont exclus, le plus simple organisme libre-vivant connu est Mycoplasma genitalium, avec un génome de seulement 580 000 paires de bases et 482 gènes codant pour des protéines. Mycoplasma genitalium est une minuscule bactérie parasite qui vit dans les voies digestives et génitales de primates.
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Dans une tournure intéressante sur l'histoire de l'organisme le plus simple, gagnant scientifique Craig Venter prix Nobel Hamilton Smith, travaillant à l'Institut J. Craig Venter tentent de créer un organisme encore plus simple, Mycoplasma Laboratorium, qui, en cas de succès, sera également le premier exemple  de vie synthétique. Prendre un genitalium de Mycoplasma comme un point de départ, l'équipe frappe au hasard des gènes et observe l'organisme résultant des signes de vie. Venter estime que 100 des 482 gènes codant pour des protéines de Mycoplasma sont redondants, et cherche à synthétiser un nouveau génome à partir de zéro ne contenant que 382 gènes, alors injecter dans un genitalium de Mycoplasma éviscéré, qui serait alors ranimer, Frankenstein style. C'est ce qu'on appelle la Minimal Genome Project. L'objectif est d'utiliser le plus simple organisme de produire de grandes quantités d'hydrogène pour carburant renouvelable.
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Virus, qui ne peuvent pas se reproduire de manière indépendante, sont bien sûr plus petit et plus simple que les bactéries. Certains des plus petits virus à ARN, les retrovirus tels que le virus du sarcome de Rous, ont des génomes 3500 paires de bases de long, un diamètre d'environ 80 nm, et seulement posséder seulement quatre gènes. Les virus à ADN plus petites ont une plus petite taille (18-26 nm), mais des génomes plus grands, environ 5000 paires de bases. Les bactéries et les virus avec des génomes de minuscules ont tendance à avoir un rapport élevé de gènes codant des protéines (95-98%), en comparaison avec des génomes plus grands tels que le génome humain, où seulement 1,5% des gènes codent pour des protéines.
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